铜绿假单胞菌 (Pseudomonas aeruginosa) 是一种临床上常见的引起严重院内感染的条件致病菌，由于其极强的适应能力和适时多变的毒力因子可引起急、慢性感染，尤其在肺囊性纤维化病人中引发长期的慢性感染，并且反复发作、难以根治。有趣的是，在慢性感染的肺纤维化病人患者中，铜绿假单胞菌许多毒力发生丢失或降低。尽管分子机制不清楚，这可能与该细菌能够更好地适应宿主，与利于长期定植与相关。

张克勤教授和邹成钢教授课题组在前期发现，线虫在受到铜绿假单胞菌侵染后激活自噬，该自噬并非抑制细菌数量，而是抑制细菌侵染造成的机体坏死，从而保护线虫（PNAS 2014）。进一步研究发现，铜绿假单胞菌释放的绿脓菌素可诱导自噬，揭示病原细菌的毒力因子可以被宿主识别利用，激活免疫反应。在铜绿假单胞菌感染大鼠肺部时，释放的毒力因子绿脓菌素(Pyocyanin)可以激活GCN2-eIF2a-ATF4信号转导，诱导自噬。在铜绿假单胞菌中敲除绿脓菌素的合成基因phzM后，自噬被抑制抑制。在急性感染过程中，接种DphzM突变株比接种野生型细菌的大鼠肺部炎症反应较低，细菌CFU较少，说明绿脓菌素作为毒力因子帮助细菌感染机体。有趣的是，在慢性感染过程中，接种DphzM突变株比接种野生型细菌的大鼠肺部病理损伤更为严重，细菌CFU数量较高且大鼠死亡率较高。在秀丽隐杆线虫中，也发现GCN2-eIF2a-ATF4能够显著促进线虫自噬，沉默这一途径基因导致线虫对铜绿抵抗明显减弱。此说明该信号途径参与自噬形成，在真核生物中是保守。以前的研究发现在慢性感染的肺纤维化病人患者中，铜绿假单胞菌产生和分泌绿脓菌素水平显著降低，并且绿脓菌素水平与患者预后呈负相关。本研究为这一现象提供了一个分子机制的解释，即自噬在抑制铜绿假单胞菌感染中发挥着至关重要的作用；铜绿假单胞菌在慢性感染过程中丢失或降低毒力因子绿脓菌素可以降低宿主对它的抵抗，有利于其长期定植。该研究结果2016年发表于国际著名学术期刊Autophagy。

绿脓菌素分泌的绿脓菌素激活自噬的机制